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細(xì)胞因子療法興起,靶點(diǎn)愈發(fā)豐富,或成PD-1好搭檔,吸引多家企業(yè)聯(lián)手

  • 分類:行業(yè)新聞
  • 作者:BPI-MW
  • 來源:生物藥大時(shí)代(Dopine)
  • 發(fā)布時(shí)間:2021-12-05

細(xì)胞因子療法興起,靶點(diǎn)愈發(fā)豐富,或成PD-1好搭檔,吸引多家企業(yè)聯(lián)手

  • 分類:行業(yè)新聞
  • 作者:BPI-MW
  • 來源:生物藥大時(shí)代(Dopine)
  • 發(fā)布時(shí)間:2021-12-05
詳情

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞(如單核、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等)和某些非免疫細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì),具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)、APSC多能細(xì)胞以及損傷組織修復(fù)等多種功能。

根據(jù)功能的不同,細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等,其中干擾素(INF)和白細(xì)胞介素(IL)是目前癌癥治療的兩大細(xì)胞因子,例如IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)于1986年被批準(zhǔn)用于治療多種淋巴瘤,高劑量IL-2 (Proleukin)先后于1992和1998年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌。

隨著腫瘤免疫治療的全面發(fā)展,細(xì)胞因子療法進(jìn)入全新發(fā)展時(shí)代,IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21等細(xì)胞因子成為腫瘤免疫治療的一個(gè)重要賽道。

 

IL-2療法

 

IL-2主要由激活的 CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生,具有很強(qiáng)誘導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的能力。此外,IL-2還具有激活具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的能力,這反而會(huì)抑制T細(xì)胞的抗癌免疫反應(yīng),而且可能導(dǎo)致其它毒副作用。由于半衰期較短、治療劑量下的毒副作用以及對(duì)免疫抑制細(xì)胞 Treg 的擴(kuò)增,IL-2在臨床上應(yīng)用并不廣泛,不過這些問題可以通過以下方法解決:將IL-2與免疫球蛋白的 Fc片段或 PEG 連接以延長(zhǎng)半衰期;將IL-2與抗體融合以靶向腫瘤微環(huán)境;引入IL-2突變以降低IL-2與Treg的結(jié)合;合成可以被腫瘤相關(guān)蛋白酶激活的藥物前體形式。

目前在研IL-2療法包括Nektar Therapeutics的NKTR-214、Alkermes的nemvaleukin(ALKS 4230)、Asher Biotherapeutics的AB248、Aulos公司的AU-007、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1916、君實(shí)生物的LTC002。

NKTR-214是一種將IL-2與PE 連接的藥物前體形式,正在進(jìn)行多項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究,適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等。其中該藥聯(lián)合PD-1單抗Opdivo用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期臨床試驗(yàn)PIVOT-02結(jié)果顯示:該組合療法的客觀緩解率(ORR)達(dá)53%,中位隨訪時(shí)間12.7個(gè)月時(shí),完全緩解率達(dá)到34%,而且隨著隨訪時(shí)間的增加,獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。基于該結(jié)果,NKTR-214與Opdivo組合療法被FDA授予突破性療法認(rèn)定,用于初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外,該藥還被FDA授予孤兒藥資格,用于治療IIb至IV期黑色素瘤。

nemvaleukin是一種在研的新型工程化融合蛋白,由修飾的IL-2和高親和力白細(xì)胞介素-2α受體鏈組成,旨在通過選擇性結(jié)合中等親和力IL-2受體復(fù)合物,優(yōu)先擴(kuò)增殺瘤免疫細(xì)胞,同時(shí)避免激活免疫抑制細(xì)胞。該藥曾被FDA授予治療粘膜黑色素瘤的快速通道資格和孤兒藥資格,且其與PD-1單抗Keytruda的組合療法被FDA授予治療鉑耐藥卵巢癌的快速通道資格。

AB248是一款在CD8陽性T細(xì)胞中選擇性激活I(lǐng)L-2受體信號(hào)通路的融合蛋白,一部分能夠與細(xì)胞表面的IL-2受體相結(jié)合,另一部分與CD8陽性T細(xì)胞表面表達(dá)的特異性生物標(biāo)志物結(jié)合。臨床前和支持IND申請(qǐng)的研究顯示:AB248表現(xiàn)出高度差異化特征,在選擇性激活與擴(kuò)增CD8陽性T細(xì)胞的同時(shí),幾乎不激活與毒性和免疫抑制作用相關(guān)的免疫細(xì)胞亞型(如Tregs細(xì)胞),從而增強(qiáng)抗腫瘤療效和改善耐受性。

AU-007是一款計(jì)算進(jìn)化靶向IL-2的單抗,可阻斷IL-2與CD25的結(jié)合,但不影響IL-2與CD122/CD132的結(jié)合,繼而恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷作用。在評(píng)估小鼠癌癥模型的活性時(shí),AU-007與人IL-2復(fù)合的給藥導(dǎo)致CD8+T效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增,NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞呈劑量依賴性,但對(duì)CD4+Tregs的擴(kuò)增沒有影響。

SHR-1916是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新PEG修飾和位點(diǎn)突變的IL-2分子,可以通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號(hào)通路,促進(jìn)CD8+ T和NK細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。

LTC002是志道生物采取一種獨(dú)特創(chuàng)新的方式消除與IL2Rα受體的結(jié)合,利用在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵,其不僅可以使得IL-2從結(jié)構(gòu)上更加穩(wěn)定,而且還可以形成屏障,使IL-2分子以最小的改變達(dá)到破壞與α受體的結(jié)合平面。2020年8月,君實(shí)生物與志道生物簽署《關(guān)于分子內(nèi)二硫鍵IL-2藥物之技術(shù)許可合同》,獲得授權(quán)在全球范圍內(nèi)對(duì)IL-2藥物(代號(hào)為L(zhǎng)TC002)進(jìn)行臨床前開發(fā)、臨床研究及商業(yè)化并使用相關(guān)專利技術(shù)的獨(dú)占許可。

 

IL-7療法

 

IL-7是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的糖蛋白,是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子。眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明IL-7可以通過外周CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖恢復(fù)免疫功能,能夠在干細(xì)胞移植和化療后促進(jìn)免疫重建。而且,IL-7在應(yīng)用疫苗、病毒感染和過繼性細(xì)胞治療時(shí)能夠增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞的反應(yīng)。而IL-7發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制包括下調(diào)PD-1和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3(SOCS3)的表達(dá)和上調(diào)抑制細(xì)胞凋亡基因BCL-2的表達(dá),通過拮抗相關(guān)抑制網(wǎng)絡(luò)的效應(yīng)從而在急慢性病毒感染中發(fā)揮作用。

目前在研IL-7療法包括Genexine/天境生物的TJ107、NeoImmuneTech的Hyleukin-7(rhIL-7-hyFc, NT-I7)。

TJ107是由Genexine開發(fā)的全球首個(gè)在研的擬用于治療放化療誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少癥和癌癥的長(zhǎng)效重組人白介素- 7(rhIL-7)。Genexine公司在IL-7分子的起始端加了3個(gè)氨基酸增加穩(wěn)定性,且基于可結(jié)晶片段(FC)最優(yōu)化設(shè)計(jì)的技術(shù)專利構(gòu)建出長(zhǎng)效IL-7。

Hyleukin-7是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,由工程化白細(xì)胞介素-7(IL-7)分子共價(jià)連接的同二聚體組成,并與專有的長(zhǎng)效平臺(tái)hyFc進(jìn)行融合。該藥在癌癥和淋巴細(xì)胞減少癥患者的治療中,能夠增強(qiáng)和恢復(fù)持續(xù)的T細(xì)胞免疫,從而為免疫腫瘤學(xué)(IO)組合策略提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

 

IL-10療法

 

IL-10是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化,參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng),是公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子,在腫瘤、感染、器官移植、造血系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn),IL-10 通過上調(diào)線粒體丙酮酸載體依賴的氧化磷酸化,從而介導(dǎo) T 細(xì)胞代謝重編程,進(jìn)而恢復(fù)終末耗竭 T 細(xì)胞的活力,并增強(qiáng)癌癥免疫治療的反應(yīng)。且已有臨床試驗(yàn)證明:IL-10與抗PD-1單抗聯(lián)合使用相對(duì)安全,并能激活晚期實(shí)體腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

目前在研IL-10療法有禮來的Pegilodecakin。該藥是一種聚乙二醇化的重組人細(xì)胞因子IL-10(強(qiáng)化版IL-10),可以有效的刺激腫瘤環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞,促進(jìn)CD8+T免疫細(xì)胞的存活、擴(kuò)增以及對(duì)腫瘤緩解的殺傷力,同時(shí)還可抑制身體其他地方的炎癥反應(yīng)。在涉及14種不同實(shí)體瘤的I/Ib期IVY研究中,無論是單藥用藥或是與化療、PD-1聯(lián)合用藥,pegilodecakin均展現(xiàn)出了激活血液和腫瘤中CD8+T細(xì)胞的能力,對(duì)腫瘤表現(xiàn)出包括部分緩解或安全緩解的應(yīng)答。遺憾的是,pegilodecakin聯(lián)合FOLFOX(葉酸+5-FU+奧沙利鉑)在接受一線含吉西他濱方案治療期間或之后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中開展的III期SEQUOIA研究未達(dá)到OS主要終點(diǎn)。

 

IL-12療法

 

IL-12是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子,由抗原提呈細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生,是一種異源二聚體形式的前炎癥細(xì)胞因子,且被證實(shí)參與細(xì)胞免疫,能與NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),也能夠通過自身或者誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子,如IFN-γ,發(fā)揮抗腫瘤作用,可預(yù)防腫瘤遺傳高危個(gè)體及癌前病變,對(duì)多種腫瘤(結(jié)腸癌、黑色素瘤、卵巢癌等)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用。

目前,在研IL-12療法有BMS-986415。該藥是BMS從Dragonfly引進(jìn)的一款潛在首創(chuàng)單價(jià)IL-12 Fc融合蛋白,在臨床前小鼠模型中表現(xiàn)出延長(zhǎng)的PK和PD,以及顯著的單藥療效,目前處于Ia期臨床階段。

 

IL-15療法

 

IL-15是一種多效性細(xì)胞因子,具有激活T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞,并可介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活的功能。此外,IL-15能激活、維持和擴(kuò)增CD8+記憶性T細(xì)胞,而不激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。

目前在研IL-15療法包括ImmunityBio的N-803、AltorBioScience/北科生物的ALT-803、博際生物的BJ-001。

N-803是一種新型IL-15超級(jí)激動(dòng)劑復(fù)合物,與體內(nèi)天然的非復(fù)合IL-15相比,具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)特性,以及在淋巴組織中更長(zhǎng)的持久性和增強(qiáng)的抗腫瘤活性。2019年,該藥被FDA授予突破性療法認(rèn)定,用于與卡介苗(BCG)聯(lián)合治療此前對(duì)BCG反應(yīng)不佳的非肌層浸潤(rùn)性原位膀胱癌(CIS)。今年10月,該藥治療對(duì)卡介苗反應(yīng)不佳的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)的2/3期臨床試驗(yàn)達(dá)到治療乳頭狀瘤亞型患者的主要終點(diǎn),57%的患者達(dá)到12個(gè)月的無病生存期(DFS)。

ALT-803是一種包含IL-15突變體(IL-15N72D)和IL-15RαSu/Fc的二聚體蛋白,已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性,被開發(fā)用于治療黑色素瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤及膀胱癌等。

BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)@氖澜缡讉€(gè)腫瘤靶向性IL-15融合蛋白,其設(shè)計(jì)不僅克服了重組IL-15半衰期短的缺點(diǎn),更重要的是通過其結(jié)構(gòu)域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3,αvβ5和αvβ6整合素高表達(dá)的腫瘤中富集,從而具有降低系統(tǒng)毒性,增強(qiáng)療效的潛力。

 

IL-21療法

 

IL-21由活化的CD4+T細(xì)胞分泌,具有多效應(yīng)性,可影響機(jī)體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞,包括 NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等,甚至內(nèi)皮細(xì)胞,通過調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫,對(duì)腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用。

目前在研IL-21療法有Anwita Biosciences/君實(shí)生物的JS014。JS014是IL-21-抗人血清白蛋白(HSA)納米抗體融合蛋白,通過融合抗HSA的納米抗體使IL-21 的半衰期得到顯著延長(zhǎng)。據(jù)公開資料,JS014能以高親和力特異性地結(jié)合人IL-21受體并激活淋巴細(xì)胞,半衰期的延長(zhǎng)可以提高藥物在腫瘤微環(huán)境中的分布,增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的活性,進(jìn)而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。該藥已在動(dòng)物模型中顯示具有延長(zhǎng)的半衰期及改良的體內(nèi)抗腫瘤活性,有望作為單一藥物或與其他治療藥物合并開發(fā)。

 

此外,值得一提的是,為了加速細(xì)胞因子的開發(fā),近年來國(guó)內(nèi)外多家藥企達(dá)成合作。

  • 2014年9月,北科生物與AltorBioScience公司就“ALT-803中國(guó)開發(fā)及全球戰(zhàn)略合作”簽署跨國(guó)合作協(xié)議。
  • 2017年12月,天境生物與Genexine簽署 TJ107 (HyLeukin) 合作協(xié)議,獲得該項(xiàng)目在大中華區(qū)域開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家許可。
  • 2018年5月,禮來斥資16億美元收購Armo Biosciences,當(dāng)時(shí)禮來最看重的資產(chǎn)就是pegilodecakin。
  • 2019年6月,君實(shí)生物與Anwita Biosciences簽署許可協(xié)議,獲得在大中華區(qū)(包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣地區(qū))開發(fā)及商業(yè)化JS014的權(quán)利。
  • 2020年8月,百時(shí)美施貴寶(BMS)以4.75億美元首付款引進(jìn)Dragonfly公司的IL-12單價(jià)Fc融合蛋白—DF6002。
  • 2021年11月,Synthekine宣布與默沙東(MSD)就特異性細(xì)胞因子療法達(dá)成一項(xiàng)5.25億美元全球范圍內(nèi)的研究合作和許可協(xié)議,將利用Synthekine的替代細(xì)胞因子激動(dòng)劑技術(shù)平臺(tái)來發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化新型細(xì)胞因子治療藥物。
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